Is peptide sintéiseach é cagrilintide a dhéanann aithris ar ghníomh amylin, hormón atá folaithe ag an briseán a rialaíonn leibhéil glúcóis fola agus goile.Tá sé comhdhéanta de 38 aimínaigéid agus tá nasc déshilfíde ann.Ceanglaíonn Cagrilintide le gabhdóirí amylin (AMYR) agus gabhdóirí calcitonin (CTR), ar gabhdóirí próitéine G iad a chuirtear in iúl i bhfíocháin éagsúla, mar shampla an inchinn, an briseán, agus an cnámh.Trí na gabhdóirí seo a ghníomhachtú, is féidir le cagrilintide iontógáil bia a laghdú, leibhéil glúcóis fola a ísliú, agus caiteachas fuinnimh a mhéadú.Tá imscrúdú déanta ar Cagrilintide mar chóireáil fhéideartha le haghaidh otracht, neamhord meitibileach arb iad is sainairíonna é an iomarca saille coirp agus riosca méadaithe diaibéiteas, galar cardashoithíoch agus ailse.Léirigh Cagrilintide torthaí geallta i staidéir ainmhithe agus trialacha cliniciúla, rud a léiríonn meáchain caillteanas suntasach agus rialú glycemic feabhsaithe in othair murtallach a bhfuil diaibéiteas cineál 2 acu nó nach bhfuil.
Figiúr 1. Samhail homaleolaíochta de cagrilintide (23) ceangailte go AMY3R.(A) Tá cuid N-críochfort de 23 (gorm) déanta ag a-helix amphpathic, curtha go domhain i bhfearann TM AMY3R, agus táthar ag tuar go nglacfaidh an chuid C-críochfort le comhfhoirmiú leathnaithe a cheanglaíonn an chuid extracellular den gabhdóir.(29,30) Aibhsítear an t-aigéad sailleach atá ceangailte leis an N-terminus de 23, iarmhair proline (a íoslaghdaíonn fibriliú), agus an aimíd C-críochfort (riachtanach le haghaidh ceangailteach gabhdóirí) i léiriú bata.Tá AMY3R déanta ag CTR (liath) atá ceangailte le RAMP3 (próitéin 3 a mhodhnaíonn gníomhaíocht gabhdóra; oráiste).Cruthaíodh an tsamhail struchtúrach ag baint úsáide as na struchtúir teimpléid seo a leanas: struchtúr casta CGRP (receptor calcitonin-mhaith; cód pdb 6E3Y) agus struchtúr criostail apo den 23 cnámh droma (cód pdb 7BG0).(B) Súmáil suas de 23 ag cur béime ar an nasc déshulfíde N-críochfort, droichead salainn inmheánach idir iarmhar 14 agus 17, “mótaifí zipper leucine,” agus nasc inmheánach hidrigine idir iarmhair 4 agus 11. (arna oiriúnú ó Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Forbairt Cagrilintide, a Long - Analógach Amylin Gníomhach. J Med Chem. 2021 Lúnasa 12; 64(15): 11183-11194.)
Is iad seo a leanas cuid de na feidhmeanna bitheolaíocha a bhaineann le cagrilintide:
Is féidir le Cagrilintide gníomhaíocht néaróin a mhodhnú sa hypothalamus, an réigiún inchinn a rialaíonn cothromaíocht appetite agus fuinnimh (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Is féidir le cagrilintide bac a chur ar lámhach néaróin orexigenic, a spreagann ocras, agus a ghníomhaíonn néaróin anorexigenic, a shochtadh ocras.Mar shampla, is féidir le cagrilintide laghdú a dhéanamh ar léiriú neuropeptide Y (NPY) agus peptide a bhaineann le agouti (AgRP), dhá pheptídí orexigenic potent, agus cur in iúl proopiomelanocortin (POMC) agus cóicín- agus athscríbhinn rialaithe amphetamine (CART), dhá. peptides anorexigenic, i núicléas arcuate an hypothalamus (Roth et al., 2018, Iompar Physiol).Is féidir le cagrilintide éifeacht satiating leptin a fheabhsú freisin, hormón a chomharthaíonn stádas fuinnimh an chomhlachta.Tá leptin secreted ag fíochán saille agus ceanglaíonn sé le gabhdóirí leptin ar néaróin hypothalamic, cosc a chur ar néaróin orexigenic agus gníomhachtú néaróin anorexigenic.Is féidir le cagrilintide íogaireacht na ngabhdóirí leptin a mhéadú agus gníomhachtú leptin-spreagtha ar thrasduchtóir comhartha agus gníomhachtaithe trascríobh 3 (STAT3), fachtóir trascríobh a dhéanann idirghabháil ar éifeachtaí leptin ar léiriú géine (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Féadfaidh na héifeachtaí seo iontógáil bia a laghdú agus caiteachas fuinnimh a mhéadú, rud a fhágann meáchain caillteanas.
Fíor 2. Iontógáil bia i bhfrancaigh tar éis riarachán subcutaneous de Cagrilintide 23. (arna oiriúnú ó Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Forbairt Cagrilintide, Analóg Amylin Fad Gníomhach, J Med Chem. 2021 Lúnasa 12; 64(15): 11183-11194.)
Is féidir le cagrilintide an secretion insulin agus glúcagon a rialáil, dhá hormóin a rialaíonn leibhéil glúcóis fola.Is féidir le cagrilintide bac a chur ar secretion glúcagon ó alfachealla sa briseán, rud a chuireann cosc ar tháirgeadh glúcóis iomarcach ag an ae.Is hormón é glucagon a spreagann briseadh síos glycogen agus sintéis glúcóis san ae, ag ardú leibhéil glúcóis fola.Is féidir le cagrilintide secretion glucagon a shochtadh trí cheangal a dhéanamh le gabhdóirí amylin agus gabhdóirí calcitonin ar chealla alfa, atá in éineacht le próitéiní G coisctheacha a laghdaíonn leibhéil timthriallach monophosphate adenosine (cAMP) agus sní isteach cailciam.Is féidir le cagrilintide freisin secretion inslin ó chealla béite sa briseán a neartú, rud a chuireann le hiontógáil glúcóis ag na matáin agus fíocháin ghiniúna.Is hormón é insulin a chuireann stóráil glúcóis chun cinn mar glycogen san ae agus sna matáin, agus glúcóis a thiontú go aigéid sailleacha i bhfíochán saille, ag ísliú leibhéil glúcóis fola.Is féidir le cagrilintide feabhas a chur ar secretion insulin trí cheangal a dhéanamh ar ghabhdóirí amylin agus ar ghabhdóirí calcitonin ar chealla béite, atá in éineacht le próitéiní spreagthacha G a ardaíonn leibhéil cAMP agus sní isteach cailciam.Is féidir leis na héifeachtaí seo leibhéil glúcóis fola a ísliú agus íogaireacht inslin a fheabhsú, ar féidir leo diaibéiteas cineál 2 a chosc nó a chóireáil (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Is féidir le cagrilintide difear a dhéanamh freisin ar fheidhm osteoblasts agus osteoclasts, dhá chineál cealla a bhfuil baint acu le foirmiú cnámh agus resorption.Tá Osteoblasts freagrach as maitrís cnámh nua a tháirgeadh, agus tá osteoclasts freagrach as sean-mhitrís cnámh a bhriseadh síos.Cinneann an t-iarmhéid idir osteoblasts agus osteoclasts mais cnámh agus neart.Is féidir le cagrilintide idirdhealú osteoblast agus gníomhaíocht a spreagadh, rud a mhéadaíonn foirmiú cnámh.Is féidir le cagrilintide ceangal a dhéanamh le gabhdóirí amylin agus gabhdóirí calcitonin ar osteoblasts, a ghníomhaíonn cosáin chomharthaíochta intracellular a chuireann iomadú osteoblast, maireachtáil, agus sintéis maitrís chun cinn (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Is féidir le Cagrilintide léiriú osteocalcin a mhéadú freisin, marcóir ar aibiú agus feidhm osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Is féidir le cagrilintide bac a chur ar dhifreáil osteoclast agus ar ghníomhaíocht, rud a laghdaíonn ionsú cnámh.Is féidir le cagrilintide ceangal a dhéanamh le gabhdóirí amylin agus gabhdóirí calcitonin ar réamhtheachtaithe osteoclast, a chuireann bac ar a gcomhleá in oistéaclaistí aibí (Cornish et al., 2015).Is féidir le cagrilintide laghdú freisin ar léiriú fosfatase aigéad tartrate-resistant (TRAP), marcóir ar ghníomhaíocht osteoclast agus resorption cnámh (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Is féidir leis na héifeachtaí seo dlús mianraí cnámh a fheabhsú agus oistéapóróis a chosc nó a chóireáil, riocht arb é is sainairíonna é mais chnámh íseal agus riosca briste méadaithe (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
